50 primeras citas.

Henry Roth, un veterinario marino que vive en Hawaii, conoce a Lucy Whitmore una profesora de arte, en una cafetería una mañana. Henry descubre que Lucy sufre amnesia desde el accidente que tuvo hace un año. El resultado fue que no tiene ningún recuerdo de nada que haya pasado desde el día del accidente y el presente, porque Lucy es incapaz de convertir la memoria de corto plazo en memoria largo plazo. Cada mañana se despierta habiendo perdido toda la memoria del día anterior.

Cree, inocentemente, que cada día es 13 de octubre de 2002. Su hermano y padre actúan como si fuera ese día, para evitar que Lucy sufra y descubra el accidente.
A causa de la situación especial de Lucy, Henry se esfuerza en conseguir nuevas e imaginativas maneras de enamorarla cada día, a pesar de que su padre y hermano le advierten que no siga yendo a la cafetería y que no se aproveche de la situación. Sin embargo, Henry cumpliendo lo prometido, deja de acudir a la cafetería, pero se sitúa en el camino entre el local y la casa de Lucy. El padre y el hermano acaban descubriéndolo porque Lucy canta la misma canción mientras pinta el garaje si se ha encontrado con Henry. Así pues, gracias a la determinación que pone Henry y a que Lucy se siente feliz cuando le ve, el padre y el hermano terminan permitiéndole ver a Lucy. Al día siguiente, Henry aparece en su casa con un video que explica el accidente y todo lo que ha pasado desde entonces.
Una mañana, Lucy despierta junto a Henry, en su cama, tras pasar la noche juntos. Al no recordarlo, no le reconoce y le ataca. Henry deja la habitación y Lucy oye una conversación de Henry y el doctor. Hablan de que Henry no disfrutará de su sueño (explorar el ártico) porque ha decidido quedarse con Lucy pensando, esperanzado, que recuerde el día a día. Lucy rompe con él porque tiene la sensación de que aparta a Henry de sus sueños y, para no dejar ningún rastro, quema todas las entradas de su diario personal.

Henry es incapaz de seguir su vida sin Lucy, pero decide finalmente irse al Ártico. El padre y el hermano de Lucy le visitan, y le dicen que ella está siguiendo su vida, consciente cada día de su enfermedad, y anda feliz cantando siempre la misma canción. Antes de dejarlo solo, el padre le regala un CD de los Beach Boys. Henry cree que el hecho de que este feliz y cante la canción es una señal de que Lucy le recuerda y vuelve al centro para personas con problemas de memoria, donde Lucy había decidido vivir para no causar problemas a los demás, dando clases de arte a los demás.

Cuando Herny entra y le pregunta a Lucy si le recuerda, ella contesta que no, pero le pide que le acompañe a su habitación. Para su sorpresa, Henry ve una habitación llena de pinturas de él mismo en diferentes estilos artísticos. Ella le dice que no sabe porqué los ha pintado, pero que sueña con él cada noche. Henry le explica su relación y un beso finaliza la escena.
Hacia el final de la película, Lucy despierta en un lugar extraño pero al ver un video se da cuenta que se ha casado con Henry. Al subir las escaleras se percata que está en un barco a través del ártico con su padre, Henry y su pequeña hija.